PROTEÍNA NRF2 Y SALUD

Diariamente estamos sometidos a distintos tipos de agresiones que nos generan un estado oxidativo que debemos combatir para mantenernos en salud. Hablamos de agentes externos: virus, bacterias, parásitos, tóxicos ambientales, toxinas mezcladas en la dieta y oxidantes internos provocados por el propio metabolismo.

Vimos aquí, que no era muy buena idea suplementar con dosis altas de antioxidantes. Entonces, ¿qué hacer?

Después de millones de años de evolución nuestro organismo ha aprendido a defenderse de la oxidación a través de distintos sistemas enzimáticos antioxidantes (hay más de 100 genes involucrados en la respuesta antioxidante). Hay que recordar que ciertas especies oxidantes juegan un papel esencial en la señalización celular, y por tanto son necesarias en determinada cantidad. Así pues, hablamos de una homeostasis entre oxidantes y antioxidantes para mantener un correcto estado de salud.

Funcionamiento de Nrf2

En esta defensa a la agresión oxidante es cuando entra en juego el gen Nrf2. Este gen codifica para la síntesis de un factor de transcripción, que es una proteína (la Nrf2) involucrada en la activación de distintos genes que codifican enzimas antioxidantes. En condiciones normales se haya unida a otra proteína (la Keap1) de forma que está inactiva. Cuando el estrés oxidativo se dispara, se separa el Nrf2 de dicha proteína quedando activa y migrando al núcleo donde se une a una secuencia del ADN. Al unirse a esta zona del material genético, llamada ARE, se activa la síntesis de las enzimas antioxidantes necesarias: catalasa, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa…

El óxido de nitrógeno (NO), un agente vasodilatador que aumenta durante la realización de ejercicio, es un activador endógeno del Nrf2.

¿Cuál es su importancia en la salud?

A parte de su papel como reguladora del estrés oxidativo, se han encontrado nuevas funciones “antiestrés” para esta proteína, como son: desintoxicación de xenobióticos, manejo del exceso de nutrientes, inflamación, y evitar acumulación de proteínas mal plegadas (que llevarían a enfermedades neurodegenerativas tipo Parkinson o Alzheimer, entre otras).

Se ha relacionado la proteina Nrf2 con distintas patologías como la depresión y otras enfermedades neurodegenerativas, el cáncer, la diabetes tipo 2, problemas de piel, enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Su efecto preventivo vendría mediado por su capacidad antiinflamatoria al impedir el efecto de los radicales libres sobre las células. La disminución del efecto de Nrf2, por déficit de este, o por exceso de radicales, favorecería la aparición de dichas enfermedades.

En la diabetes tipo 2 la vía Nrf2 se activa en las primeras fases debido al incremento del estrés oxidativo, para verse reducida en etapas posteriores. En este punto, la activación de Nrf2 demostró ser beneficiosa para mejorar la resistencia a la insulina, la disfunción de las celulas beta pancreáticas y las complicaciones causadas por la hiperglucemia (detalle).

En pacientes con EPOC, aumentar los niveles de Nrf2 atenúa el estrés oxidativo y la inflamación de los alveolos (estudio).

Hay una enfermedad neurodegenerativa llamada Ataxia de Friedrich en la cual un problema genético reduce la cantidad de proteína Frataxina en la mitocondria, provocando acumulación de hierro en la misma. Esto genera un exceso de radicales libres, que generan un déficit en la producción de energía celular. Pues bien, se ha visto que el sulforofano (presente en Brassicácias como el bróquil) activaría la vía Nrf2 ayudando a prevenir la degeneración de las células nerviosas (detalle).

Vías de activación de Nrf2

Desgraciadamente no siempre es todo de color de rosa, y en el caso del cáncer de pulmón no microcítico, aumentar la expresión de Nrf2 facilita la progresión del tumor (estudio).

Activar esta proteína puede ayudar en la pérdida de peso al aumentar la betaoxidación de ácidos grasos y mejorar la sensibilidad a la insulina.

La activación de esta vía aumenta la transcripción de unos 500 genes que implican biogénesis mitocondrial y mejora de la función de las mitocondrias, proteínas antioxidantes, detoxificación, autofagia y disminución de la inflamación.

La restricción calórica podría mediar su efecto protector sobre el cáncer debido al incremento en la síntesis de Nrf2.

A pesar de que se buscan compuestos de síntesis para activar la ruta y usarse como medicamentos, podemos activar la vía de una manera más natural. La pregunta es:

¿Podemos activar la vía Nrf2 por la alimentación?

Encontramos distintos fitoquímicos en los alimentos capaces de activar la proteína Nrf2 por distintas vías:

• Pescados ricos en omega-3. Por su contenido en EPA y DHA.
• Bróquil, coliflor, coles de Bruselas… por su contenido en sulforofano.
• Cúrcuma por la curcumina.
• Bayas, nueces, chocolate negro, uvas por su contenido en Resveratrol.
• Arándanos, cebolla, chocolate negro, manzanas por su contenido en Quercetina.
• Té verde a través del EGCG (epigalocatequin galato).
• Apio y perejil por la Apigenina.
• Productos fermentados por su contenido en Lactobacillus y bifidobacterium activan Nrf2 en las células intestinales (estudio).
• Rábano japonés o Wasabi por contener 6-metilsulfinilhexilo. Además, reduce el dolor al reducir la inflamación.

Como ya hemos hablado a menudo, podemos mejorar la salud con una alimentación con comida real, así como con restricción calórica, en este caso al incidir sobre los niveles de Nrf2 ( antes que la restricción calórica yo usaría preferiblemente el ayuno intermitente, que no provoca reducción del metabolismo). La realización de ejercicio físico intenso activará esta vía por la producción de radicales libres y por la síntesis de NO. Un motivo más para realizar ejercicio, y por lo cual comentaba que no es recomendable tomar antioxidantes después de realizar dicho ejercicio (se inhibe las señalización de la via Nrf2, entre otros motivos).