Para terminar esta trilogia sobre Parkinson (podeis leer las dos primeras aquí y aquí), vamos a hablar sobre como esta enfermedad puede estar promovida por mal funcionamiento de las mitocondrias, así como estrategias para mejorar su funcionalidad.
MITOCONDRIAS
Hablé sobre la importancia de las mitocondrias para la salud en este post.
La salud de las mitocondrias influye en la aparición y progresión de la EP. Esto se ha descubierto ya que multiples genes vinculados a la EP estan vinculados a proteinas importantes para la homeostasis mitocondrial (para su normal funcionamiento). Así, encontramos disfunciones en la cadena respiratoria mitocondrial que afectan al estado bioenergetico de las mismas. Esto se traduce en una disminución en la capacidad de obtener energia por parte de la célula, al tiempo que un aumento en la generación de oxidantes. Estos oxidantes reaccionarian con la dopamina produciendo un producto altamente oxidante, a la par que nos reduce la cantidad de dopamina disponible. (estudio)
Esta disfunción mitocondrial seria anterior a la acumulación de la proteina alfa-sinucleína, que como vimos era la causante de la enfermedad.
Una estrategia para mejorar este problema sería incrementar la biogénesis mitocondrial, para obtener más mitocondrias efectivas, y/o aumentar la mitofagia para eliminar las mitocondrias dañadas, ya que su acumulación aumenta la muerte celular.
¿Cómo incrementar biogénesis mitocondrial (bm)?
La proteina PGC1a participa en la biogénesis y respiración mitocondrial. Se ha visto una disminución en el nivel de esta proteina en los pacientes de EP. Tambien induce la sintesis de enzimas antioxidantes y es considerado el factor principal que controla la bm. En un modelo de ratòn para EP, la activación de esta proteina protege las neuronas dopaminergicas. También en modelos celulares (estudio).
Una de las maneras de aumentar la bm es a través del ejercicio físico ya que este promueve la síntesis de PGCa1. También inducen la síntesis de PGC1a el ayuno y la exposición al frio.
Otro activador de la bm es el Factor Respiratorio Nuclear (Nrf2). Esta proteina es un factor de transcripción que interviene en la activación de genes antioxidantes.
El óxido de nitrógeno (NO), un agente vasodilatador que aumenta durante la realización de ejercicio, es un activador endógeno del Nrf2.
Aumentar la via antioxidante Nrf2 (hablamos de sus efectos aquí) conduce a una mejora de la función mitocondrial y confiere neuroprotección.
Encontramos distintos fitoquímicos en los alimentos capaces de activar la proteína Nrf2 por distintas vías:
- Pescados ricos en omega-3. Por su contenido en EPA y DHA.
- Bróquil, coliflor, coles de Bruselas… por su contenido en sulforofano.
- Cúrcuma por la curcumina.
- Bayas, nueces, chocolate negro, uvas por su contenido en Resveratrol.
- Arándanos, cebolla, chocolate negro, manzanas por su contenido en Quercetina.
- Té verde a través del EGCG (epigalocatequin galato).
- Apio y perejil por la Apigenina.
- Productos fermentados por su contenido en Lactobacillus y bifidobacterium activan Nrf2 en las células intestinales (estudio).
- Rábano japonés o Wasabi por contener 6-metilsulfinilhexilo. Además, reduce el dolor al reducir la inflamación.
Otra enzima disminuida en estos pacientes es la SIRT1. A parte de controlar al alza los niveles de PGC1a, también controla procesos de autofagia. Diferentes estudios han demostrado el efecto protector contra el daño de las neuronas dopaminergicas con la estimulación de esta proteina. Esto es debido a que SIRT1 reduce la acumulación de la alfa-sinucleina (productora de la enfermedad) al estimular los ya nombrados procesos de autofagia. Podemos aumentar la actividad de SIRT1 a través del consumo de resveratrol y del ayuno intermitente.
¿Cómo mejorar la mitofagia?
La hormona grelina, relacionada con la ingesta de alimentos ya que tiene efecto orexígeno (incrementa el apetito), guarda relación con este proceso. Aquí juega un papel de neuroprotección a través de la mejora en la función mitocondrial entre otros (estudio). Para esta función estimula justamente la mitofagia favoreciendo la eliminación de mitocondrias dañadas. Podemos aumentar la grelina a través de la restricción calórica o el ayuno intermitente.
Otra proteína implicada en este proceso es la AMPK. Hablamos de su relación con la pérdida de peso en este post. El aumento de AMPK activa la mitofagia (estudio). AMPK también es capaz de activar la biogénesis mitocondrial a traves de la activación de la proteina PGC1a vista anteriormente. El siguiente grafico muestra el proceso:
 |
| Extraido de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6004921/ |
Por tanto, los activadores de AMPK podrían ayudar en el tratamiento de la EP. El reveratrol, la metformina, la berberina, la curcumina, o la cafeina entre otros, son activadores de la AMPK. Aunque no se han hecho pruebas en humanos, los estudios en modelos animales de EP muestran actividad (estudio). Los estudios que demuestran protección del café sobre la EP podrían estar mediados, en parte, por este proceso.
Antioxidantes
La acumulación de oxidantes en la mitocondria como elemento favorecedor de la EP nos lleva a pensar en el uso de antioxidantes para evitar su aparición i/o progresión. La primera linea antioxidante está formada por enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa o la glutatión peroxidasa (que utiliza glutatión como cofactor). Otra linea antioxidante la forman moléculas como la vitamina E, C, carotenos, ubiquinona, y acido lipóico (estudio).
La utilización de estos antioxidantes no muestra, en general, un efecto beneficioso sobre la EP (exceptuando los comentados en el anterior post). Esto se presupone que es debido a la baja captación del antioxidante por parte de la mitocondria.
A pesar de esto, existe un antioxidante interno que puede ser de utilidad: melatonina
Hablé de las acciones de la melatonina en este post.
La melatonina presenta mayor facilidad para entrar en mitocondria que otros antioxidantes. Regula la expresión y actividad de las enzimas antioxidantes comentadas arriba y además, presenta efecto antiinflamatorio. Se ha provado, en un modelo de ratón para EP, la actividad neuroprotectora de la melatonina. En ellos normaliza la producción de ATP, reduce la oxidación por aumento del glutatión (molécula antioxidante) y normaliza los problemas motores. En humanos ha sido provada en pacientes con Alzheimer donde retrasa el avance de la enfermedad incluyendo el deterioro cognitivo y conductual. (Detalle)
